SÍNDROME SEROTONINÉRGICO EN PERSONAS MAYORES SPAS PARA EL CEREBRO LOS MIL Y UN USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS MEDICAMENTOS PSIQUIÁTRICOS, SÍNTOMAS Y ENFERMEDADES DOBLEGAR A LA ESQUIZOFRENIA EN TRES PASOS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS DEL TRASTORNO POR ANSIEDAD GENERALIZADA LUBIPROSTONE Y ESTREÑIMIENTO POR CLOZAPINA LA HIPÓTESIS DE PENROSE
SÍNDROME SEROTONINÉRGICO EN PERSONAS MAYORES
El uso de ISRS está muy extendido en personas mayores, de la mano de un perfil teórico de efectos adversos razonablemente favorable, al menos si se respetan las dosis recomendadas, posibles interacciones y se vigilan algunas cosas. En este estudio que publica Psychogeriatrics, se incluyen un total de 238 personas mayores en tratamiento con ISRS (edad media 75,4 años). Se identificaron 60 pacientes con signos de toxicidad serotoninérgica, más frecuentemente temblor e hiperreflexia, y más frecuentemente cuando recibían combinaciones con otros antidepresivos serotoninérgicos (como, por ejemplo, trazodona o mirtazapina) o dosis en el rango más alto. En todos los casos la medicación antidepresiva fue suspendida y se utilizaron benzodiacepinas o ciproheptadina como tratamiento de la clínica serotoninérgica, aunque el uso de este fármaco para esta indicación es controvertido.
El artículo no aclara si la suspensión del tratamiento con ISRS se realizaba de manera paulatina o brusca (aunque más bien parece esto último) y, si es el caso, si se produjeron empeoramientos de la clínica depresiva o fenómenos de discontinuación. O cuál sería la alternativa en tal caso. Quizás lo más valioso del artículo es precisamente, recordar que hay que estar atentos y tener en mente síntomas que pueden ser fácilmente pasados por alto.
SPAS PARA EL CEREBRO
Es el sugerente título de este comentario que publica JAMA Psychiatry relacionado con la previsible promoción y generalización del uso de sustancias psicodélicas.
Al calor de los crecientes estudios que parecen mostrar su utilidad en una amplia variedad de problemas de salud mental, incluyendo al MDMA en el trastorno por estrés postraumático o la psilocibina en la depresión, la propia FDA ha decidido otorgar prioridad a su proceso de autorización y la industria se prepara para un prometedor y potencial multimillonario mercado.
El comentario señala que, con toda probabilidad, si estas sustancias reciben autorización de la FDA para esas indicaciones, es inevitable que su uso se extienda a otras muchas situaciones sin indicación aprobada, off label, vaya. Y, desde luego, fomentando el intrusismo de chamanes y sanadores (aunque es muy posible que estos sean los que nos acusen a nosotros de intrusismo). Aunque en realidad no hay que irse tan lejos; en EEUU florecen clínicas que ofrecen tratamientos off label incluyendo estimulación magnética transcraneal, neurofeedback o ketamina para cosas como el “fortalecimiento cognitivo”, el “bienestar emocional”, el autoconocimiento…Así que es esperable que en cuento se apruebe su comercialización, los psicodélicos entrarán a saco en el menú de los que quieran pagar para trascender a niveles más elevados de introspección, salud emocional y consciencia cósmica.
El autor reflexiona sobre los conflictos éticos de esta situación, empezando por el de ofrecer y prometer resultados que carecen de evidencia científica y que pagarán muchas personas vulnerables, crédulas, o ambas cosas. O el riesgo de que estos tratamientos sean realizados por personas que no tengan la competencia suficiente o, incluso, ninguna competencia.
Estas cosas suceden más en los EEUU que en nuestros lares, desde luego, pero si se junta un cierto entusiasmo por parte de sectores de la población, la oportunidad de negocio para clínicas y consultas privadas y los intereses de la industria en un suculento mercado, es razonable pensar que esto se puede ir de las manos. Y claro, también un contexto de clima social de “malestar emocional” y de escasa efectividad de los tratamientos tradicionales, cualquier promesa de novedad, y más con el aura más o menos hippie de los psicodélicos, tiene todas las de triunfar.
LOS MIL Y UN USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS
De hecho, el propio título del artículo ya dice que es un nombre erróneo para este grupo de medicamentos.
Y es que el uso de antidepresivos en la práctica clínica habitual es muy extenso, incluyendo sus frecuentes prescripciones fuera de indicación (off label). El autor defiende que, en realidad, debieran llamarse “agentes psicotrópicos de amplio espectro”, si nos atenemos a la gran cantidad de síntomas y trastornos para los que existe alguna evidencia (en muchos casos, en realidad, muy escasa evidencia), de su efectividad. Y da un repaso a esas muy diversas condiciones.
Más allá de su obvio uso en la depresión (que en sí misma tampoco es una entidad clínica homogénea), son la primera línea de tratamiento en los trastornos de ansiedad, incluyendo la ansiedad generalizada, las crisis de angustia, las fobias o el trastorno obsesivo compulsivo. La fluoxetina, a dosis elevadas, es uno de los tratamientos de elección de la bulimia. La trazodona y la mirtazapina son de uso frecuente para tratar los problemas de sueño. Los ISRS en general son también efectivos para tratar algunas parasomnias, como el llamado trastorno por pesadillas, así como para el tratamiento de la eyaculación precoz (especialmente la paroxetina). El bupropion se ha comercializado para el tratamiento del tabaquismo, Los IRNS, en el tratamiento del TDAH. La vortioxetina presume de mejorar los síntomas cognitivos. La venlafaxina, en la cataplejía asociada a la narcolepsia. Los ISRS, para el control de impulsos. La doxepina dispone de una forma tópica de administración (no en nuestro país, que sepamos) para el tratamiento del prurito y las alergias dermatológicas (por su potente acción antihistamínica). La amitriptilina, en la profilaxis de la migraña y en el tratamiento del dolor neuropático. El tianipteno (o tianeptina) ha mostrado utilidad en el tratamiento del asma y del síndrome carcinoide. La mirtazapina es de utilidad en el tratamiento de la acatisia y se ha utilizado también para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. La venlafaxina se ha utilizado también para tratar los “sofocos” asociados a la menopausia (y la paroxetina a dosis bajas tiene de hecho esa indicación aprobada en EEUU). La propia fluoxetina cuenta con una presentación con indicación aprobada por la FDA para el tratamiento del síndrome disfórico premenstrual. La imipramina se ha utilizado durante años para el tratamiento de la enuresis nocturna. La mirtazapina tiene propiedades antieméticas y se ha ensayado en el tratamiento de los efectos secundarios de la quimioterapia. Se conoce que los ISRS tienen efectos antiinflamatorios y antimicrobianos y se han descrito efectos antivirales (y su posible utilidad en el tratamiento de la COVID-19) de la fluvoxamina. La duloxetina tiene indicaciones aprobadas para el tratamiento de la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica, la neuropatía periférica y la incontinencia urinaria por estrés. Los ISRS en general han mostrado cierta eficacia en el tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia.
La verdad es que quizás nos conformaríamos con que los antidepresivos funcionaran mejor como eso, antidepresivos. Muchos los usos descritos carecen de indicación aprobada y, en la mayoría de los casos, la evidencia que sustenta su efectividad puede ser anecdótica.
MEDICAMENTOS PSIQUIÁTRICOS, SÍNTOMAS Y ENFERMEDADES
Este artículo de Nassir Ghaemi que publica Acta Psychiatrica Scandinavica reflexiona sobre los efectos de los tratamientos farmacológicos psiquiátricos, en su mayoría, según el autor, meramente sintomáticos y no “modificadores de la enfermedad” (es decir, sin efectos sobre las causas subyacentes a los síntomas). Es decir, sus beneficios a largo plazo son dudosos y sus efectos sobre el curso de la enfermedad, limitados en el mejor de los casos. Por poner un ejemplo, los medicamentos para las enfermedades cardiovasculares no se miden por sus efectos sobre el dolor precordial o la disnea, sino por su capacidad de prevenir infartos o su impacto en la mortalidad. En psiquiatría, medimos los síntomas de la depresión y la ansiedad o los síntomas psicóticos como indicador de resultado. Así que nuestros medicamentos resultan puramente sintomáticos, sin efectos sobre la enfermedad subyacente.
El concepto de modificación de la enfermedad en psiquiatría da para otra larga reflexión, pero básicamente puede definirse en parte biológicamente y en parte clínicamente. Biológicamente implica la capacidad de actuar sobre la fisiopatología del propio proceso de la enfermedad (por ejemplo, tal y como lo hacen los medicamentos antihipertensivos o hipolipemiantes). Clínicamente, con la mejoría del curso de la enfermedad y la mortalidad.
Cojamos como ejemplo el uso de antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia; básicamente todos actúan como bloqueantes dopaminérgicos, pero la hipotética hiperactividad dopaminérgica no es la parte esencial de la fisiopatología de la esquizofrenia, en todo caso sólo de los síntomas agudos, no del curso de la enfermedad en sí mismo. O eso defiende el autor. No estamos tan seguros de que los antihipertensivos o los hipolipemiantes actúen a un nivel de “modificación de la enfermedad”, toda vez que el resultado es si bajan la TA o el colesterol a niveles de presunto menor riesgo. No estamos tampoco seguros de que existan muchos estudios de calidad sobre su influencia a largo plazo en morbimortalidad cardiovascular, aunque igual sí y alguien nos saca del error.
El autor señala que, al contrario de lo que a veces se proclama, ni los antidepresivos ni los antipsicóticos tienen efectos neuroprotectores demostrados. Y que, de hecho, los antipsicóticos, ya sean antiguos o nuevos, tienen un efecto neurotóxico a largo plazo y no modifican el curso de la enfermedad a largo plazo.
El autor concluye que:
- El hecho de que existan efectos beneficios sintomáticos a corto plazo no presume que se produzcan efectos a largo plazo que modifiquen el curso de la enfermedad.
- Ya que la mayoría de los medicamentos psiquiátricos tienen efectos meramente sintomáticos, deberían ser utilizados a corto plazo y en dosis lo más bajas posibles.
- El litio es uno de los pocos que se salva y al que el autor atribuye efectos modificadores de la enfermedad y, por tanto, recomienda que se use más.
Teniendo en cuenta lo que sabemos y lo que trasladamos a la práctica habitual del uso crónico de antipsicóticos como único medio de prevenir recaídas en la esquizofrenia o de antidepresivos para atenuarlas o evitarlas en la depresión crónica y recurrente, no vemos que esto sea una alternativa realista, pero vaya, da que pensar.
Como decíamos, el autor salva al litio de la quema y defiende que es el único medicamento psiquiátrico que modifica la enfermedad, previene el suicidio, previene recaídas, reduce la mortalidad y mejora la calidad de vida.
DOBLEGAR A LA ESQUIZOFRENIA EN TRES PASOS
Como contrapartida, este artículo/editorial de Nasrallah en el que se defiende precisamente lo contrario: la neurotoxicidad en la esquizofrenia está producida por las recaídas y por el periodo de psicosis no tratada; la propia psicosis es un proceso neurotóxico y en cada nuevo episodio se produce un daño cerebral acumulado. Así que lo que defiende es un tratamiento agresivo y lo más precoz posible, asegurando la adherencia mediante el uso preferente de antipsicóticos inyectables de liberación prolongada. Incluso Nasrallah se queja de las pegas que suponen las garantías judiciales para administrar tratamientos involuntarios por lo que suponen de retraso en el inicio del tratamiento. Compara la urgencia de tratar un episodio psicótico y de prevenir sus recaídas con el tratamiento inmediato de un ictus. Así que Nasrallah sí cree que los antipsicóticos son medicamentos modificadores de la enfermedad y que previenen la neurotoxicidad; en sus propias palabras, los antipsicóticos (y específicamente se refiere a los inyectables de liberación prolongada), no solo previenen recaídas, sino que son neuroprotectores y reducen la mortalidad.
A nosotros nos parecen un poco pillados por los pelos los argumentos del amigo Nassir, aunque la reflexión que hace es interesante, desde luego. No vemos tan clara la distinción entre los medicamentos sintomáticos y los modificadores de la enfermedad, al menos en lo que se refiere a los resultados finales si nos referimos, por ejemplo, a calidad de vida. Medicamentos que alivian el dolor pueden no curar la enfermedad subyacente, pero pueden permitir vivir mucho mejor. La capacidad para prevenir nuevos episodios depresivos de los antidepresivos (aunque sea algo cuestionado y cuestionable), cambia desde luego el curso vital de las personas que responden al tratamiento. Y los pacientes con esquizofrenia que siguen el tratamiento y no sufren recaídas ni nuevas hospitalizaciones ven, sin duda, mejorada su vida en general, aunque la medicación no cure su esquizofrenia.
Y también nos parece algo exagerado el argumento de Nasrallah, dada también la heterogeneidad de los pacientes que atendemos, sus circunstancias personales y el curso variable de la enfermedad, que quizás requiere aproximaciones más flexibles que plantar, quiera o no el paciente, un antipsicótico inyectable desde el día uno en que aparezcan los síntomas. Nasrallah tiene un curriculum impresionante, no cabe duda. Y no seremos nosotros quienes pongan en duda la independencia y criterio de este hombre, aunque parece ser un habitual de saraos patrocinados por Janssen que ensalzan a los antipsicóticos depot (paliperidona, claro). Un ejemplo (no somos malpensados, insistimos) era el proyecto VIVE patrocinado por Janssen “guiando el futuro de la esquizofrenia” que básicamente es (era?) una campaña de marketing de los antipsicóticos de duración prolongada, específicamente la paliperidona, que ya cuenta con versiones trimestrales y semestrales.
Aquí (esto es de 2018) llevaban a Nasrallah como primer espada:
Así que sería muy interesante un debate entre Nassir y Nasrallah al respecto; mientras, los psiquiatras hacemos lo que podemos con lo que tenemos y con nuestros pacientes de la vida real, cada uno con sus circunstancias, su familia, su entorno, sus ilusiones, en ese difícil equilibrio de tratar y proteger y, a la vez, respetar las preferencias y decisiones de las personas que atendemos. Así que nos tememos que para doblegar a la esquizofrenia hacen falta más que tres pasos y más que pinchar antipsicóticos depot.
TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS DEL TRASTORNO POR ANSIEDAD GENERALIZADA
No suele ser un tema frecuentemente abordado; en realidad nos solemos quedar en una mezcla de benzodiacepinas y antidepresivos y relajación, mindfulness y recomendaciones de estilos de vida. Tampoco es, posiblemente, un trastorno demasiado considerado, quizás banalizado (como ha pasado con el término depresión) cuando se mete en el mismo saco la ansiedad propia de los avatares de la vida y padecer un estado de tensión y preocupación perpetua, a menudo sin saber por qué. Esta revisión revisa las intervenciones biológicas sobre la base de ensayos clínicos que las soportan realizados en los últimos 5 años.
El primero de ellos es un ensayo clínico en adolescentes con TAG en el que se compara escitalopram con placebo. Gana el escitalopram, aunque seguramente no por goleada.
En este se prueba con vortioxetina, en este caso en adultos activos laboralmente. Y también parecer ser de utilidad, aunque curiosamente más para personas en activo.
Aquí se compara duloxetina sola con terapia cognitivo conductual y duloxetina conjuntas. Los que recibieron el tratamiento combinado mejoran más rápido, pero la diferencia con los que recibieron solo duloxetina se reduce con el tiempo.
Estos prueban con estimulación magnética transcraneal; obtiene mejoría tanto en la ansiedad generalizada como en el insomnio.
Este es curioso, la verdad. Se trata de un ensayo para tratar de comprobar la eficacia de la camomila (Matricaria Chamomilla) en el tratamiento del TAG y la depresión comórbidos. La camomila, por si hace falta decirlo, es la manzanilla, un remedio casero para asentar las tripas y el alma cuando estás larri (mal cuerpo, también ponerse tristón). No es extraño que la ciencia confirme el saber popular, así que la manzanilla fue efectiva para tratar los síntomas depresivos de pacientes con TAG.
Aquí vuelven a probar con la estimulación magnética transcraneal, en este caso del córtex prefrontal dorsolateral derecho. Y también dicen que mejoran.
Otra vez con la manzanilla; aunque en este caso lo que hacen es estudiar la presunta anormal respuesta al estrés del TAG a través de medir los cambios en el cortisol en saliva de pacientes con TAG mientras reciben tratamiento con extracto de camomila. También los pacientes mejoraron y, además, la mejoría correlaciona con el incremento en los niveles de cortisol matutinos y una más pausada reducción del cortisol diurno,
Para terminar, aquí se compara agomelatina con escitalopram en el tratamiento de pacientes con TAG grave. Los dos grupos mejoran parecido, pero los de la agomelatina tuvieron menos efectos secundarios. Recordar que la agomelatina, que pasa por ser un medicamento bien tolerado y “diferente” por su mecanismo de acción sobre la melatonina, en realidad tiene una relevante toxicidad hepática, debe evitarse en mayores de 75 años y, en todos los casos, monitorizarse las enzimas hepáticas.
LUBIPROSTONA Y ESTREÑIMIENTO POR CLOZAPINA
El estreñimiento es un efecto secundario frecuente durante el tratamiento con clozapina, a menudo obviado o minusvalorado. Más allá de resultar molesto, en ocasiones puede derivar en complicaciones más serias, por lo que el uso preventivo de laxantes en pacientes en tratamiento con clozapina se ha ido generalizando. Emolientes como el docusato, estimulantes de contacto como en bisacodilo, formadores de masa como el salvado u osmóticos como la lactulosa, son opciones disponibles, aunque, en general, parece que sería prudente evitar los formadores de masa en este caso, o eso dicen aquí.
En este artículo se defienden las bondades de la lubiprostona (Amitiza®) para este propósito. Indicado para el tratamiento del estreñimiento crónico, el inducido por opioides o el asociado al síndrome de intestino irritable, se trata de un ácido graso derivado de la prostaglandina E1 que promueve la secreción intestinal, ablanda las heces y promueve los movimientos intestinales. Se ilustra con varios casos clínicos que parecen apoyar las bondades del fármaco.
Bueno, pues esto nos ha llevado a buscar por ahí, ya que no teníamos ni idea de que existía la Lubiprostona ésta, que tanto ensalzan en el artículo. La verdad es que no hemos conseguido saber realmente qué ha pasado con este medicamento, que parece haber tenido una existencia fugaz en nuestro mercado. En la Web de CIMA aparece su ficha técnica, con el nombre comercial de Amitiza®. También vemos que la ficha técnica cuenta con triángulo negro de seguimiento adicional, es decir, que se alienta a los profesionales a reportar posibles reacciones adversas postcomercialización y que está sometida a una vigilancia más estricta. En el buscador de CIMA aparece como autorizado en septiembre de 2015 y revocado en mayo de 2018, aunque no hemos encontrado las razones precisas para suspender su autorización y cesar su comercialización. Si alguien se entera, que nos lo cuente.
Por cierto, el docusato, también mencionado en el artículo, no llegó a comercializarse en nuestro país como laxante, pero curiosamente era uno de los componentes del Migraleve®, junto con paracetamol y codeína, aprobado para el tratamiento de la migraña (ingenioso, el nombre comercial) y revocado en junio de 2020.
Más allá de las curiosidades sobre laxantes, lo fundamental es recordar que el estreñimiento es un efecto adverso no solo molesto, sino potencialmente peligroso, en personas en tratamiento con clozapina. Y que su monitorización (y tratamiento preventivo), debe incluirse de manera rutinaria en la atención a nuestros pacientes con este tratamiento.
LA HIPÓTESIS DE PENROSE
Lo publicada hace unos meses el British Journal of Psychiatry Hace más de 80, años Penrose publicaba un estudio realizado en 18 países europeos en el que demuestra una correlación inversa entre el número de camas psiquiátricas (incluyendo las dedicadas a discapacidad intelectual) y el crecimiento de la población reclusa. Es decir, según decrecen las camas psiquiátricas, crece el número de personas en prisión.
Las cosas eran muy diferentes en todos los sentidos en 1939 a como son en la actualidad, tanto en el ámbito social como en el sanitario y quizás aún más en lo que se refiere a la atención psiquiátrica, las condiciones de los hospitales y el tipo de personas que habitaban en ellos. También era un mundo distinto en lo que se refiere a la justicia, las penas de prisión y las condiciones en las cárceles. Así que los autores han querido comprobar si la hipótesis de Penrose se cumple hoy en día, en el contexto del NHS británico (concretamente en Inglaterra).
Lionel Penrose fue un personaje notable; psiquiatra, genetista, pediatra, matemático y teórico del ajedrez, fue pionero en el estudio genético de la discapacidad intelectual y de las incipientes investigaciones en los años 30 sobre la fenilcetonuria. También ideó un sistema de asignación del peso relativo de los votos de las delegaciones para asegurar la representatividad en relación con la población representada, valga la redundancia, el llamado Método Penrose. Su método llegó a ser propuesto en el contexto de la Unión Europea en las negociaciones del Tratado de Amsterdam y el de Lisboa, aunque no llegó a ser adoptado.
Para ello han escogido el periodo comprendido entre 1960 y 2019 y estudiado la evolución a lo largo del tiempo del número de camas psiquiátricas y el de personas en prisión. El resultado parece confirmar la hipótesis; en ese periodo las camas psiquiátricas públicas se redujeron un 93% mientras que la población encarcelada creció un 208%. Obviamente correlación no implica causalidad, pero en este caso parece muy significativa. En todo caso, y como quizás sea esperable, hay un decalaje temporal entre la menor disponibilidad de camas y el incremento en la población en prisión, que alcanza su máximo a los 10 años. En el caso de las mujeres, el cierre tanto de camas psiquiátricas como de camas para discapacidad intelectual se sigue de un claro incremento de mujeres en prisión a los 10 años. En el caso de los hombres, la correlación se establece con el cierre de camas para discapacidad intelectual
Así que los autores concluyen que Penrose y su hipótesis siguen vigentes; por cada 100 camas psiquiátricas cerradas tenemos 36 personas más en prisión 10 años después, 3 mujeres y 33 hombres. La discusión es interesante y abunda en el posible papel de los pacientes con formas más leves de discapacidad intelectual que, fuera del ámbito de los cuidados psiquiátricos, terminan topando con la justicia. De hecho, según el estudio, las tasas de enfermedad mental en prisión no han sufrido variaciones relevantes y el efecto del cierre de camas para discapacidad intelectual parece mucho mayor que el de las camas psiquiátricas, 64 nuevas personas en prisión por cada 100 camas cerradas. Otro efecto de este asunto tiene que ver con la tasa de población femenina en prisión; en 1960 eran 1 a 30 y en 2018 1 a 20. Esto parece señalar que los cierres de camas tienen un efecto relativo mayor en las mujeres que en los hombres.
Más allá de la evidente asociación, el asunto no tiene fácil interpretación, especialmente el papel de las camas hospitalarias para discapacidad intelectual. En nuestro medio, por poner un ejemplo, hace no tantos años las personas con discapacidad intelectual ocupaban buena parte de las camas psiquiátricas, algo, hoy en día, excepcional.
En un ámbito social, asistencial y penitenciario bien distinto al europeo, como es EEUU, los efectos del rápido cierre de camas psiquiátricas en ausencia de un desarrollo paralelo de servicios comunitarios, son bien conocidos. Se estima que entre 1955 y la actualidad, han desaparecido el 95% de las camas psiquiátricas públicas: en 1955 eran unas 560.000 y en 2005 poco más de 50.000. En ausencia de otras coberturas, en este caso la correlación parece mucho más clara: un enorme incremento de personas con enfermedad mental en la calle o en la cárcel. O alternando ambos sitios. Esto no significa que la alternativa sea regresar a los hospitales psiquiátricos como asilos, pero sí significa claramente que los cambios asistenciales y en el desarrollo de servicios tienen que tener muy en cuenta sus consecuencias y prever alternativas, no solo alternativas sanitarias, sino muy especialmente sociales. Un modelo asistencial equilibrado que desarrolla al máximo servicios normalizados y cercanos a la población, pero que dispone de las camas necesarias en cantidad y calidad.
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RSMB2022
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